Ici, nous allons définir la phosphorylation des protéines et discuter des mécanismes qui la sous-tendent. Nous verrons également comment elle est liée à la signalisation cellulaire et à la transduction des signaux, ainsi qu'à d'autres processus cellulaires tels que la dégradation des protéines.
Définition de la phosphorylation des protéines
Laphosphorylation des protéines est une forme de modification post-traductionnelle dans laquelle un groupe phosphate (PO4) est attaché de façon réversible à un groupe amino à l'aide d'une protéine kinase. La phosphorylation des protéines étant un processus réversible, une protéine peut retrouver sa confirmation et son activité d'origine une fois le groupe phosphate retiré. Cette réaction inverse est appelée déphosphorylation, et elle est catalysée par des enzymes appelées phosphatasesde protéines.
Une protéine kinase est une enzyme qui prend les groupes phosphates de l'adénosine triphosphate (ATP) et les attache à une protéine.
Mécanisme de phosphorylation des protéines
Alors, comment fonctionne exactement la phosphorylation des protéines ? Jette un coup d'œil à la figure 1 ci-dessous.
Figure 1. Dans la phosphorylation des protéines, une protéine kinase transfère un groupe phosphate (PO4) d'une molécule d'ATP et l'ajoute à une protéine. Une protéine phosphatase peut inverser ce processus en supprimant le groupe phosphate.
Le groupe phosphate terminal d'une molécule d'ATP est enlevé et transféré à un groupe R polaire d'une protéine - généralement la sérine, la thréonine ou la tyrosine et parfois l'histidine.
L'acide aminé polaire contient un groupe -OH chargé qui participe à l'attaque nucléophile du groupe phosphate terminal de l'ATP. Cette attaque entraîne le transfert d'un groupe phosphate sur la chaîne latérale de l'acide aminé.
Fonction de phosphorylation des protéines
L'ajout d'un groupe phosphate modifie la stabilité, la fonction, l'activité subcellulaire et l'activité enzymatique des protéines. Comme un groupe phosphate contient deux charges négatives, une protéine qui subit une phosphorylation de protéine aura un changement de charge, ce qui fait que la fixation du ligand de la protéine recrute des chaînes latérales d'acides aminés chargées positivement.
La fixation du groupe phosphate entraîne également le changement de la structure de la liaison, soit en la rendant plus disponible pour d'autres protéines, soit en la bloquant dans les interactions de liaison des protéines.
La phosphorylation des protéines joue un rôle central et est omniprésente dans différents processus cellulaires. La phosphorylation est impliquée dans la signalisation cellulaire qui intervient dans la prolifération des cellules, l'apoptose, le transport et la dégradation des protéines. Dans la section suivante, nous aborderons le rôle de la phosphorylation des protéines dans la signalisation cellulaire - en particulier dans la transduction des signaux, dans la dégradation des protéines et dans la neurotransmission.
Exemple de phosphorylation de protéines 1 : signalisation cellulaire
Rappelle que la signalisation cellulaire est le processus par lequel une molécule de signalisation appelée ligand se fixe à une protéine réceptrice à l'intérieur ou à la surface d'une cellule cible, entraî nant unefonction ou une réponsecellulairespécifique comme la prolifération ou la mort des cellules .
Alors quecertains ligands, comme les hormones stéroïdiennes, peuvent traverser l 'intérieur hydrophobe de la membrane plasmique, puis se lier à des récepteurs intracellulaires dans le cytoplasme et interagir directement avec l'ADN, d'autres ligands, comme les hormones hydrophiles dérivées d'acides aminés , ne peuvent pas le faire .
Les ligands qui ne peuvent pas traverser la membrane plasmique interagissent généralement avec les récepteurs de la surface cellulaire qui transmettent le signal à d 'autres protéines réceptrices ou messagers par le biais d'un processus appelé transduction dusignal. transduction du signal, qui fait l'objet de la section suivante.
Exemple de phosphorylation de protéines 2 : transduction dusignal
Pour réguler la transduction du signal, la phosphorylation agit généralement comme un interrupteur marche/arrêt pour un grand nombre de récepteurs de la surface cellulaire et sa signalisation en aval: ces protéines sont activées par l'ajout d'un ou plusieurs groupes phosphates.
Latransduction du signal est la transmission de signaux extracellulaires à des signaux intracellulaires initiés par des récepteurs à la surface des cellules.
Dans une voie de signalisation, on appelle les interactions qui ont lieu avant un certain point des événements enamont , tandis que les interactions qui ontlieu après ce point spécifique sont des événementsen aval.
De nombreuses voies de signalisation impliquent plusieurs protéines kinases qui créent une cascade de phosphorylation. Pour que le signal soit transmis, les protéines kinases déclenchent une phosphorylation l'une après l'autre, provoquant à chaque fois un changement de forme de la protéine phosphorylée.
Le changement de forme est dû à l'interaction des groupes phosphates avec les acides aminés chargés ou polaires de la protéine. Le changement de forme modifie la fonction de la protéine, l'activant ainsi. C'est ainsi que l'on obtient le mécanisme de "mise en marche" de la voie de transduction du signal.
À côté des protéines kinases, les protéines phosphatases sont également présentes dans la cascade de phosphorylation. Les protéines phosphatases déphosphorylent ou enlèvent les groupes phosphates des protéines, les inactivant ainsi. Ce mécanisme permet d '"éteindre" la voie de transduction du signal lorsque le signal a disparu. La déphosphorylation rend également les protéines kinases disponibles pour les signaux suivants.
Ainsi,la combinaison de la phosphorylation et de la déphosphorylation agit comme un interrupteur moléculaire qui active ou inactive les activités cellulaires selon les besoins. Àtout moment, l'activité d'une protéine régulée par la phosphorylation est déterminée par le nombre de molécules de kinases actives et de molécules de phosphatases actives que contient une cellule.
Prenons l'exemple d'une protéine kinase activée par un agent mitogène (voie de signalisation ERK-MAPK) (Fig. 2). Cette voie est activée par une cascade d'événements de phosphorylation et joue un rôle important dans divers processus cellulaires tels que la prolifération cellulaire, la différenciation, l'apoptose et la réponse au stress.
Figure 2. La voie de signalisation ERK-MAPK est activée par une cascade d'événements de phosphorylation.
Tout d'abord, un ligand tel qu'unfacteur de croissance épidermique (EGF) se lie à une tyrosine kinase liée à un récepteur, le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). La liaison de l'EGF à l'EGFR déclenche l'activité tyrosine kinase qui conduit à la phosphorylation de l'EGFR. Une fois que l'EGFR est phosphorylé, il entraîne une cascade d'autres kinases. La protéine Ras activée active également une kinase Raf qui, à son tour, phosphoryle une kinase MAPK/ERK. Une fois activée, la MEK active d'autres MAPK en aval.
Voici unexemple de cascade de signalisation protéique dans laquelle Raf, MEK et ERK font partie de la cascade de signalisation MAPK. Comme tu peux le voir, la phosphorylation est un événement clé dans la régulation de l'ensemble de la cascade. C'est d'autant plus important que la voie de signalisation MAPK joue un rôle important dans un grand nombre de processus cellulaires.
Que se passe-t-il donc lorsque cette voie n'est pas contrôlée ? Uneactivité anormale de cette voie de signalisation pourrait entraîner de multiples maladies, dont le cancer. Dans le cancer, la plupart des voies de signalisation intracellulaires sont dérégulées. Le dérèglement de la signalisation MAPK dans le cancer est lié à la prolifération cellulaire incontrôlée et à la résistance à la chimiothérapie. C'est pourquoi les médicaments qui tentent de cibler et de contrôler la croissance cellulaire sont utilisés contre le cancer.
Exemple de phosphorylation des protéines 3 : dégradation
L'accumulation de protéines, en particulier de protéines mal repliées, n'est pas favorable car cette accumulation peut conduire à des maladies pathologiques, telles que la maladie d'Alzheimer, la SLA et la maladie de Huntington. Pour éviter les dommages, les protéines doivent être dégradées par les protéasomes. Il existe différents mécanismes par lesquels les protéasomes dégradent les protéines et la phosphorylation des protéines en est un élément essentiel.
En général, pour que la dégradation des protéines se produise, l'activité de l'enzyme ubiquitine ligase est d'abord activée par sa phosphorylation. Une fois que l'ubiquitine ligase est activée par la phosphorylation, elle peut maintenant former une ubiquitine ligase à plusieurs sous-unités qui peut provoquer la dégradation des protéines.
Un autre mode de dégradation consiste à créer un signal de dégradation pour les protéines. Un signal de dégradation est créé par la phosphorylation d'un site spécifique sur une protéine. Une fois phosphorylé, le signal de dégradation qui est généralement caché dans la protéine est révélé.
Exemple de phosphorylation de protéines 4 : les neurotransmetteurs
Un autre exemple de phosphorylation de protéines est observé dans notre système nerveux. La phosphorylation est importante pour transférer les informations dans les neurotransmetteurs, les ligands responsables de la transmission d'un signal d'un neurone (ou d'une cellule nerveuse) à une cellule cible dans le corps.
Les enzymes qui synthétisent les neurotransmetteurs doivent être phosphorylées pour la transmission synaptique. Pour réguler cette transmission, les canaux ioniques et les récepteurs sont phosphorylés. Lors de la phosphorylation, il se produit un changement de conformation qui active ou désactive le canal ionique.
C'est le cas d'un canal cationique dans les neurones noradrénergiques du locus coeruleus (un noyau du tronc cérébral) qui est activé via la phosphorylation du canal par la protéine kinase A.
D'autre part, la phosphorylation d'autres canaux tels que les canaux Na+, K+ et Ca2+ voltage-gated modifie la probabilité que les canaux s'ouvrent ou se ferment en réponse à des changements de potentiel membranaire.
Phosphorylation des protéines - Points clés à retenir
- La phosphorylation des protéines est uneforme de modification post-traductionnelle ( ) dans laquelle un groupe phosphate (PO4) est attaché de façon réversible à un groupe amino àl'aide d'une protéine kinase.
- Une protéine kinase est une enzyme qui prélève des groupes phosphates sur l'adénosine triphosphate (ATP) et les fixe à une protéine.
- Une protéine peut retrouver sa confirmation et son activité d'origine une fois que le groupe phosphate est retiré grâce à la déphosphorylation .
- Ladéphosphorylation est catalysée par des enzymes appelées protéines phosphatases.
- Pour réguler la transduction des signaux, la phosphorylation agit généralement comme uninterrupteur marche/arrêt pour un grand nombre de récepteurs de la surface cellulaire et sa signalisation en aval: ces protéines sont activées par l'ajout d'un ou de plusieurs groupes phosphates .
Références
- Reece, Jane B., et al. Campbell Biology. Onzième édition, Pearson Higher Education, 2016.
- Nestler EJ, Greengard P. Phosphoprotéines neuronales. In : Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW, et al, éditeurs. Basic Neurochemistry : Molecular, Cellular and Medical Aspects. 6ème édition. Philadelphie : Lippincott-Raven ; 1999. Disponible à l'adresse suivante : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK28010/
- Zedalis, Julianne, et al. Advanced Placement Biology for AP Courses Textbook. Texas Education Agency.
- Cordover E, Minden A. Signaling pathways downstream to receptor tyrosine kinases : targets for cancer treatment. J Cancer Metastasis Treat 2020;6:45. http://dx.doi.org/10.20517/2394-4722.2020.101
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