Apoptose

Définition de l'apoptose

Le nombre de cellules dans un organisme multicellulaire est étroitement géré en régulant non seulement le taux de division cellulaire mais aussi la mort cellulaire. Les cellules endommagées, inutiles ou potentiellement dangereuses peuvent déclencher l'apoptose ou "mort cellulaire programmée". La définition de l'apoptose est présentée ci-dessous.

Les cellules qui meurent à la suite d'une blessure gonflent généralement, éclatent et vident leur contenu sur leurs voisines, un processus connu sous le nom de nécrose cellulaire. Ce processus peut entraîner une réaction inflammatoire potentiellement dangereuse.

En revanche, une cellule qui subit l'apoptose rétrécit et se condense sans causer de dommages aux cellules voisines. Son cytosquelette, son enveloppe nucléaire et son ADN nucléaire se décomposent, tandis que les propriétés de sa surface changent, ce qui permet à la cellule d'être phagocytée avant que son contenu ne s'échappe.

En plus de prévenir les effets négatifs de la nécrose cellulaire, l'apoptose permet également à la cellule qui ingère la cellule morte de recycler ses composants organiques.

La figure 1 ci-dessous compare visuellement les processus de nécrose et d'apoptose.

Processus d'apoptose

L'apoptose est initiée par des enzymes appelées caspases qui clivent des protéines spécifiques dans le noyau et le cytoplasme. Les caspases sont présentes dans toutes les cellules sous forme de précurseurs inactifs (appelés procaspases) qui sont activés par le clivage d'autres caspases. Les caspases actives clivent et activent d'autres procaspases, ce qui donne lieu à ce que l'on appelle une cascade de caspases.

Certaines caspases actives peuvent également cliver d'autres protéines vitales de la cellule. Par exemple, certaines caspases clivent la lamelle nucléaire, entraînant sa dégradation ; d'autres caspases clivent des protéines contenant de l'ADNse inactive, ce qui permet à l'ADNse de briser l'ADN dans le noyau. De cette façon, la cellule se désassemble proprement et rapidement, et une autre cellule absorbe et digère immédiatement le cadavre.

Lors de l'activation, l'apoptose se déroule généralement en quatre étapes:

1. La membrane des mitochondries perd son intégrité. La cellule rétrécit et la chromatine se condense.

2. La membrane plasmique commence à former des bourrelets - un processus appelé blebbing cellulaire.

3. L'ADN est décomposé par des enzymes appelées DNAse. Les organites, y compris le noyau, s'effondrent.

4. Lescorps apoptotiques renferment les composants de la cellule mourante et sont phagocytés.

Causes de l'apoptose

Une cellule possède des points de contrôle internes qui surveillent sa santé ; si des irrégularités sont découvertes, ou lorsque les cellules sont endommagées ou stressées, une cellule peut entamer d'elle-même le processus d'apoptose.

La voie mitochondriale est l'une des voies les mieux comprises de l'activation de la procaspase qui est initiée à l'intérieur de la cellule. Pour qu'un dommage cellulaire déclenche l'apoptose, un gène appelé p53 est nécessaire pour démarrer la transcription des gènes qui stimulent la libération du cytochrome c - une protéine porteuse d'électrons - à partir des mitochondries.

Une fois que le cytochrome c est expulsé des mitochondries et se retrouve dans le cytosol, il interagit avec la protéine adaptatrice Apaf-1 et l'active. La plupart des formes d'apoptose utilisent cette voie mitochondriale d'activation de la procaspase pour démarrer, accélérer ou intensifier la cascade des caspases.

L'apoptose peut également être déclenchée par des signaux externes.

Le développement des cellules T est un autre exemple de signalisation externe qui entraîne l'apoptose. Les cellules immunitaires appelées lymphocytes T sont utilisées par le système immunitaire pour cibler et détruire les macromolécules et les particules étrangères en se liant à elles.

Normalement, les lymphocytes T ne ciblent pas les autoprotéines (celles qui sont produites par leur propre corps). Si elles le font, cela peut entraîner une maladie auto-immune. C'est pour cette raison que les cellules T immatures sont examinées pour voir si elles se fixent à ce que l'on appelle les protéines du soi, afin qu'elles puissent développer la capacité de faire la distinction entre le soi et le non-soi. Si le récepteur du lymphocyte T s'attache à des protéines du soi, la cellule déclenche l'apoptose pour tuer toutes les cellules potentiellement nuisibles.

Régulation de la voie de l'apoptose

L'activation de la voie de l'apoptose est littéralement une situation de vie ou de mort. Comme la cascade des caspases est non seulement destructrice mais aussi auto-amplifiée, une cellule ne peut plus faire marche arrière une fois qu'elle a atteint une étape clé sur la voie de sa disparition. Il est donc important que des mécanismes régulant l'apoptose intracellulaire soient en place.

L'activation de la procaspase est régulée en partie par les protéines intracellulaires de la famille des lymphomes à cellules B 2 (Bcl-2), qui comprend plus de 20 membres. Certains membres de cette famille, comme Bcl-2 ou Bcl-XL, peuvent contribuer à l'inhibition de l'apoptose en empêchant la libération du cytochrome c par les mitochondries.

D'autres membres de la famille Bcl-2 encouragent l'activation de la procaspase et l'apoptose plutôt que de les empêcher. Par exemple, certains de ces promoteurs de l'apoptose agissent en s'attachant aux membres de la famille qui empêchent l'apoptose de se produire et en les désactivant, tandis que d'autres encouragent la libération du cytochrome c par les mitochondries.

Un autre groupe de régulateurs intracellulaires de l'apoptose est la famille des inhibiteurs de l'apoptose (IAP), dont on pense qu'ils empêchent la mort cellulaire de deux façons : premièrement, en se liant à certaines procaspases, ils les empêchent de s'activer, et deuxièmement, en se liant aux caspases, ils les empêchent d'être actives. L'efficacité du mécanisme d'activation de la mort est considérablement accrue lorsque les mitochondries libèrent du cytochrome c pour activer l'Apaf-1 en même temps qu'une protéine qui inhibe les IAP.

Les signaux extracellulaires, qui peuvent soit stimuler soit supprimer l'apoptose, contrôlent également la voie de mort cellulaire intracellulaire. Ces molécules de signalisation agissent principalement en contrôlant la quantité ou l'activité des membres de la famille Bcl-2 et IAP.

Exemples d'apoptose

Certains cas de mort cellulaire sont assez simples. Par exemple, au cours du développement embryonnaire des souris, la mort cellulaire sculpte leurs pattes en provoquant la séparation des doigts individuels de ce qui est initialement une structure en forme de pelle (Fig. 2).

La mort cellulaire survient également lorsque le tissu qu'elles constituent n'est plus nécessaire à l'organisme. Par exemple, lorsqu'un têtard se transforme en grenouille, les cellules de sa queue subissent l'apoptose, ce qui entraîne la disparition de la queue, dont la grenouille n'a pas besoin.

La mort cellulaire s'équilibre également avec la croissance des cellules dans les tissus adultes. Sans cet équilibre, le tissu se dilaterait ou se contracterait. Par exemple, si l'on enlève une partie du foie d'un rat adulte, la croissance des cellules du foie augmente pour compenser la perte.

En revanche, si un rat est traité avec le phénobarbital, un médicament qui stimule la croissance des cellules du foie, ce qui entraîne l'agrandissement du foie, et que le traitement est arrêté, la mort programmée des cellules augmente jusqu'à ce que le foie ait retrouvé sa taille d'origine. Cela montre comment la régulation de la mort cellulaire et du taux de croissance cellulaire maintient le foie à une taille constante.

Que se passe-t-il lorsque l'apoptose ne fonctionne pas correctement ?

Lorsque l'apoptose ne fonctionne pas correctement, les cellules présentant des mutations potentiellement dangereuses peuvent ne pas être éliminées. Au lieu de cela, ces cellules peuvent se développer de manière incontrôlée, entraînant la formation d'une tumeur. Cela se produit parce que certains capteurs des cellules cancéreuses peuvent ne pas reconnaître les signaux qui déclenchent l'apoptose. L'un de ces capteurs est la p53 (dont nous avons parlé plus haut dans la voie mitochondriale). Une p53 qui fonctionne empêche généralement la formation d'un cancer grâce à l'apoptose. Dans environ la moitié des cancers, on trouve des mutations dans le gène p53.